三、剂型同药效的关系 : 剂型是药物用于人体前的最后形式。剂型质量的优劣直接关系到治病救人效果的好坏。同一原料药制成不同剂型,会出现不同的药理作用;即使同一原料药制成同一剂型,也会因处方组成、工艺条件或质量标准的不同而给药效 (含疗效、毒性、副作用) 带来了很大的影响。这些剂型因素如不引起注意,药效就不能正确发挥,甚至给患者造成损害。因此,从本世纪60年代起,剂型因素对药效影响的问题已越来越引起人们的重视。
现就主要剂型因素同药效的关系简介如下。
(一) 剂型类别 目前我国正式生产的中药剂型,如丸剂、片剂、散剂等,已多达40种左右。当今世界上常用的药物剂型,除个别外,几乎都有相应的中药剂型,在一、中成药剂型简介节已对此做了大致介绍。
同一处方,或极为类似的处方制成不同剂型的制剂是常见的事。如牛黄解毒丸方有丸剂、片剂;藿香正气丸方有丸剂、水剂;梅花点舌丹方有水丸、糊丸、微丸;银翘散方及其类似方更有煮散、散剂、合剂、片剂、丸剂、冲剂、水剂、胶囊剂、膏剂和袋泡剂10个剂型。
剂型不同,可能对药效影响不大,也可能影响极大。如牛黄解毒丸与牛黄解毒片疗效区别不大;藿香正气丸不如藿香正气水作用快、疗效好;大承气汤治疗肠套叠,汤剂有效,注射剂无效;瓜蒂散催吐,散剂有效,汤剂无效等等。
关于剂型同药效的关系,梁代陶弘景早在《本草经集注》中就指出“疾有宜服丸者,宜服散者,宜服汤者,宜服酒者,宜服膏者,亦兼参用所病之源以为制耳”,明确肯定剂型的选择同疾病关系密切。其后,金元时代李杲谓“汤者荡也,去大病用之;散者散也,去急病用之;丸者缓也,不能速去病舒缓而治之也……”,进一步阐明不同剂型的作用特点,并把什么剂型适合用于治疗什么性质的疾病结合起来,说明当时古人已经清楚地认识到剂型因素对药效的发挥很有影响这个客观事实。
对起全身作用的药物来说,只有在药物被吸收之后才能发挥药效。在这种情况下,药物吸收的如何,便直接关系到药效如何。一般说来,不同剂型吸收由快到慢的次序为:注射剂、气雾剂—灌肠剂、汤剂、水剂、口服液、酊剂、酒剂、冲剂、内服膏剂—散剂、胶囊剂、微丸剂—片剂、浓缩丸、水丸—蜜丸—糊丸—蜡丸。
药物被吸收的快慢,除药物本身的性质和给药后的各种环境因素外,剂型是很重要的影响因素。因此,临床用药时必须对剂型加以选择。
(二) 附加剂 为了增加药物的均匀性、稳定性或减少药物刺激性,不良气味,制备药物剂型时,需要加入附加剂。附加剂种类很多,同一原料药制成同一剂型,有时成药名称相同,而处方组成却有差别。理想的附加剂应该是无毒性、刺激性、抗原性、热原性及溶血性,而且无药理活性,不影响主药发挥疗效。实际上并没有这么理想的附加剂。可是直到目前为止,人们往往还认为常用的附加剂无生理活性,不妨碍主药的疗效。因此,几乎所有的药物说明书都不注明附加剂的名称和用量。这就给治疗用药带来难于估计的困难。因为附加剂或多或少难免有生理活性,或同主药有一定相互作用,因而对全药疗效有促进还是妨碍,不知道加了什么附加剂,在总结疗效、毒副反应、老药新用、与药物无关的生理效应及多种药物相互作用时,就很难分析,甚至得不出正确结论。
其实,某些附加剂是有生理活性和毒副作用的。例如:苯甲醇是中草药注射剂中很常见的附加剂(起止痛作用),2%苯甲醇能显著延长血凝时间。国外已有16例体重小于2500克的新生儿注射用苯甲醇作止痛剂的药物中毒死亡的报告,而国内某些药厂生产的板蓝根注射液就含有2%苯甲醇;吐温-80更是注射剂常用的附加剂,它有明显的降压作用。用1%吐温-80作助溶剂的生脉液与不加吐温-80的注射液分别给麻醉犬以2毫升/秒的速度静脉给药,前者血压明显下降,后者则使部分实验犬血压轻度上升,器官血流量增加。吐温-80还有较强的血管扩张作用,有人用离体兔心脏做实验,0.1微克/毫升的吐温-80能使冠状动脉血流量增加3倍,作用比潘生丁和消心痛强。家兔口服吐温-80能促使胆固醇吸收,加重实验动物血管粥样硬化,静脉注射吐温-80 2.5毫克/公斤后,血中胆固醇和磷脂含量增加。含吐温-80的中草药注射液很多,其含量从0.3～2.0%不等,如柴胡注射液、穿心莲注射液、红花注射液、鱼腥草注射液、红茴香注射液等等。像板蓝根注射液,有的同时含2%苯甲醇和2%吐温-80。这种情况不能不引起警惕。
在口服药方面,国外曾报道用不同附加剂制成的甘草浸膏片在水中做溶解度试验,发现用羧甲基纤维素、无水硅酸铝、微晶纤维素者,其甘草酸几乎都在10分钟左右就溶出80%,15分钟左右溶出80～90%,而用干燥氢氧化铝者很难溶出,30分钟内才溶出40%左右。另外,以原生药粉末为附加剂的浸膏片的溶出情况也和加别的附加剂的浸膏不同。国内报道,用新型附加剂低取代羟丙基纤维素代替旧附加剂,可大大缩短中成药浓缩丸的崩解时限,使达到药典要求水平,如消炎解毒丸崩解时限从37分降到25分,缩短1/3左右;豨桐丸崩解时限从65分降到20分;海马补肾丸从超过120分降到64分,均缩短2/3左右。又如用β-环糊精为附加剂生产脑立清片和天津感冒冲剂,由于挥发性成分冰片、薄荷脑和羌活挥发油被包接到β-环糊精中,被保护得很好,显著的提高了成药的质量。
由上可见,附加剂的作用是不容忽视的。
(三) 制备工艺 国家药典和地方药品标准对中药制剂制备工艺的细节往往没有具体的规定。何况很多成药,特别是名优产品的工艺是非常保密的。因此,中药制剂的生产工艺在一定程度上存在着各地各法或各厂各法的现象。工艺不同会影响疗效,这点较容易被理解。如有人检查6个厂家生产的复方丹参片,由于工艺不同,所含丹参酮Ⅰ、丹参酮Ⅱ、隐丹参酮、原儿茶醛、丹参素的含量都有差别,尤其是丹参酮Ⅰ,最高、最低含量相差287倍;田基黄注射液,用碱性醇沉工艺比用明胶去鞣质的工艺,澄明度好,有效成分总黄酮含量也高;用泛制法生产木瓜丸,泛丸时间8小时的产品,崩解时间150分钟,而泛丸时间6小时的产品,只需40分钟就崩解。同一湿丸药,用100℃8小时烘干,3小时15分钟崩解,而用75℃烘2小时,逐渐升温至90℃烘1.5小时,再降至75℃烘干,35分钟就崩解。由于工艺条件的不同导致内在质量的差别,势必对药效有影响。
(四) 质量标准 由于目前对中药有效成分和有毒成分认识有限,很难定出能确保制剂安全有效的内在质量标准。因此,虽然制剂“符合标准”,但其不同厂家、或同一厂家不同批号的同名产品之间的疗效并不一定相同。所以,质量标准本身合理与否,往往也是影响疗效的一个客观因素。