遗传药理学 : 遗传药理学为研究遗传因素造成机体对药物反应性改变的学科。一切药理作用都受遗传影响,因为作为药理作用基础的生化和生物物理过程都受基因控制。遗传也是药物作用个体差异和种族 (人种)差异的重要决定因素。单卵的孪生兄弟 (或姐妹) 由于其基因组成完全相同,几乎以相同的速率代谢药物,这是遗传决定药物代谢的最好证据。
人群对多数药物的反应性(或易感性)符合常态分布,这种连续的个体差异是多基因遗传影响的结果。人群对极少数药物的反应属非连续的个体差异,其分布呈两个分隔的钟形曲线。这种差异常是单基因遗传影响的结果,常使少数人对药物产生特异质反应,是遗传药理学主要研究的课题之一。特异质反应按反应机制可作如下分类:
由先天性药物代谢障碍引起的毒性反应 如异烟肼在人体内乙酰化的速率有快与慢两个型,快乙酰化者血中的原型药物浓度仅为慢乙酰化者的1/5～1/2,而尿中的乙酰异烟肼较多。慢代谢型者尿里的原形异烟肼较多,且患者易出现神经炎等不良反应。对这种病人应减少剂量,使既保证疗效,又可避免毒性反应。人体对异烟肼乙酰化的快慢,受遗传基因控制,慢乙酰化者的肝中缺少乙酰转移酶,这种类型的人,白种人中约有50～60%;黑人和东方血统人中约有5～20%; 据最近报告我国人中慢乙酰化型者约为25.6%。
琥珀胆碱静脉滴注用于外科手术是一作用快,作用消失亦快的肌肉松弛剂。有遗传性血浆胆碱酯酶缺陷的患者则不能将药物很快分解,使之失活。这些人于手术用药后,不能很快恢复,预计一小时的肌松作用,可能延续十小时以上,所以必须进行人工呼吸。国外报道3000人中有一人有这种酶缺陷,我国较少。也有少数人的血浆里有高活性的胆碱酯酶同功酶,能耐受琥珀胆碱的麻痹。
对药物敏感性的增高 如遗传性血红蛋白异常,在氧化性药物(直接氧化剂如亚硝酸盐、硝酸盐、醌类,间接氧化剂如芳香胺及芳香硝基化合物)影响下,易发生正铁血红蛋白血症,使红细胞容易凝集和溶解,引起溶血性贫血。
异常的药物效应
(1) 患者红细胞内缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD):伯氨喹、乙酰苯胺及其它苯胺衍化物,呋喃妥因及其它硝基化合物以及蚕豆中的一种具有氧化作用的化合物——香豆素都能使这类人产生溶血性贫血。这是因为:细胞内G6PD缺乏,造成还原型辅酶Ⅱ(NADPH)的缺乏,而后者是产生还原型谷胱甘肽(GSH)所必需的。这样,在细胞相对地缺乏GSH的条件下,引入常用量(而不必很大量)的伯氨喹等能氧化-SH基或与-SH基结合的物质, 即可引起溶血。 上述特异质患者很少在北欧白人中见到,而黑人男子的发生率约为4～20%,中东犹太人(男子)发生率在10～53%,中国人为2%。
(2) 遗传性肝性血卟啉症: 常由巴比妥类 (特别是丙烯基巴比妥类)、磺胺、氨基比林及保泰松等诱发。发作时血浆中的卟啉水平明显增高,粪、尿中排出的正铁血红素前体如δ-氨基乙酰丙酸(ALA)及卟啉原(PBG)也突然增高,患者小便于放置后变为红色,并伴有腹痛、神经炎及精神病。急性血卟啉症在瑞典及澳大利亚的发病率约为十万分之一点五。
对药物的反应性降低 香豆素耐药性,这种异常很罕见,但家族性特征非常明显(代代、两性都可出现、且均可传给子女),故遗传方式属常染色体显性传递。曾发现有人需用常用量20倍的华法令(α丙酮苄羟香豆素),才能维持所需的抗凝血作用。
不正常的药物分布 如肝豆状核变性(Wilson病)患者的特征是血浆铜蓝蛋白(α2-球蛋白)缺乏,铜聚积到各个组织,特别是肝及脑。又如甲状腺素结合球蛋白(TBG)的增多或减少,也是遗传决定的。这种缺陷使游离的甲状腺素相应地减少或增加,从而改变甲状腺素在体内的代谢特性。