受体学说

2020-05-22 食功效-药物药理学 https://www.shigongxiao.com

  受体学说 : 药物的治疗作用和毒性作用是药物与机体里某些大分子相互作用的结果。多数的药物作用是药物与机体特定大分子相结合,从而改变大分子的生物化学或生物物理性质。这一概念开始于20世纪初期的Paul Ehrlich与Langley等人,最初称为接受物质,现在称为受体,有人称为受点。另一种意见是称受体上的活性部位为受点。
药物的药理作用与其化学结构有密切关系,药物结构上的极小变化,有时可引起作用上的明显改变。这是因为药物的分子结构必须与受体相吻合,才能结合而发生作用。受体学说是讨论药物与机体细胞的什么成分相结合而引起药理作用和如何起药理作用的。若某物质与受体的亲和力大,且有较强的内在活性,则与受体结合后引起效应器强烈的反应,该物质即称为受体的激动剂,例如去甲肾上腺素对肾上腺素α-受体的亲和力较强,并有较大的内在活性,是α-受体激动剂。若某物质与受体的亲和力强,而基本上无内在活性,则与受体结合后并不引起显著效应,而使受体不能再与活性物质结合,这物质就是该受体的阻断剂,如苯苄胺与α-受体有亲和力而基本上无内在活性,反而阻断了神经递质去甲肾上腺素与受体结合,为α-受体阻断剂。近年来的研究证明还有部分激动剂,它与受体有足够的亲和力,但内在活性有限,如吗啡类镇痛药中的propiram,此类药物在成瘾的程度较低时,可以代替吗啡类药物(μ受体激动剂),但在成瘾程度高时可以引起戒断症状。此外,还有所谓激动剂-拮抗剂例如nalorphine与cyclazocine在μ受体上拮抗吗啡类药物的作用,但在к与σ受体则起激动作用。
受体一词十数年前仅见于药理学文献,研究者从比较同类化合物的结构和药理作用的关系,找出化合物产生某药理作用所必须的基团,从而推断受体的互补形式和电荷分布,进展很慢。至60年代末及70年代初,由于采用了特异的高活性放射性配体,受体的分离、提纯和鉴定工作取得很大进展。发现很多受体是蛋白质,因为蛋白多肽结构的形式和电荷分布多种多样,为药物发挥特异性作用提供了可能。
受体中了解得最多的是调节蛋白,这种受体介导内源性化学物质如神经递质和激素等的作用。实际上任何蛋白都可能是某种药物的受体,已经确定的有酶(药物可与酶结合,通过抑制酶的活性而起作用,如四氢叶酸还原酶是抗肿瘤药MTX的受体),转运蛋白(如Na+,K+·ATP酶是洋地黄类强心甙的受体)和结构蛋白(如微管蛋白是抗炎药秋水仙碱的受体)等。在神经递质和药物受体的膜蛋白中,对N-胆碱受体的了解最多,此受体是一个低聚物,含四个多肽亚单位,分子量为40,000至50,000,这四个多肽都通过膜的脂双层,但只有一个多肽与乙酰胆碱结合,这一结合即触发膜钠通道的开放,使细胞外液的Na+进入细胞内,在神经或肌肉细胞引起动作电位,出现烟碱样作用。另三个亚单位的作用还在研究中。此外,肾上腺素受体、胰岛素受体、高血糖素受体、一些多肽激素受体、吗啡类镇痛药物受体、甾体激素受体与免疫球蛋白受体等结构和功能的研究已取得很大成就,所以“受体”已不再是假想,而是确实存在的。
随着对受体研究的逐步深入,受体又可分为不同的亚型。如乙酰胆碱受体分为烟碱型(N-胆碱受体)及毒蕈碱型(M-胆碱受体);肾上腺素受体分为α1、α2及β1、β2型;组胺受体分为H1及H2型以及阿片受体分为μ、к与λ型……等。内源性递质或激素与各亚型受体反应后,产生不同的生理活性。由于药物选择性地作用于不同亚型的受体,就可按此分成不同作用的药物,如H1受体阻断剂用于过敏反应的对症治疗,H2受体阻断剂用于胃酸分泌过多和胃溃疡的治疗。这对于临床应用中选择性地发挥药物的治疗作用和尽可能减轻副作用是极为有益的。
在研究激动剂与阻断剂如何与受体结合时,有人设想同一受体有不同构型,如乙酰胆碱受体可能有静息状态、活动状态及失活状态三种构型变化。在无乙酰胆碱的情况下,受体为静息状态;当乙酰胆碱或激动剂存在时,受体变为活动状态,受体的群体移位,变为开放式,使离子通道开放,K+与Na+交换;如受体长时间浸露在激动剂中,则变为无效的失敏状态;如有阻断剂存在时,受体变为失活状态或静息状态,而不能成为活动状态的构型。
受体的研究不仅丰富了对药物作用机制在分子水平上的了解,受体概念也促进了内分泌学、免疫学和分子生物学的发展,为解释复杂的生物调节提供了可能。在新药发展和临床用药上,受体的研究也有极大的现实意义,因为: ①药物的剂量(或浓度)与药理作用的定量关系主要决定于形成足够数量药物-受体复合物所需的药物浓度,受体与药物结合的亲和力。药物的最大效应又决定于受体的总数;②受体决定药物的选择性,药物分子的大小、形状和电荷决定药物与细胞上的什么部位(受体)相结合,和结合的强度。所以当药物的化学结构改变时,可使药物与不同受体的亲和力增加或减少,从而改变治疗作用和毒性反应。③受体制备可用作筛选药物的工具或模型。很多药物和内源性化学物质如激素等可与受体结合以调节受体的功能,激动剂可与受体结合并激动受体的功能,而纯阻断剂与受体结合并阻断受体的功能。所以,一个纯阻断剂的作用在于防止激动剂与受体结合,并阻断其作用。临床上很多有用的药物是所谓的阻断剂。
有关受体研究的很多进展与设想,进一步丰富了受体学说的理论。目前在受体的纯化,受体结合的部位,受体的结构与功能,以及受体与膜的关系等各方面的研究,正受到愈来愈多的重视。

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