耐药性
耐药性 : 当病原体反复与药物接触后,其反应性逐渐减弱,以致最后能抵抗药物而不被消灭,此现象称为病原体对药物产生了耐药性,又称抗药性。当剂量不足,且长期应用时,较易引起耐药性。这种耐药性是病原体为适应环境里的药物而获得的,称为获得性耐药。自然界里的病原体如细菌的某些种、属、株或一个株内的某个细菌虽未接触抗菌药物,但对某些药物不敏感,称为天然耐药,如绿脓杆菌对很多抗生素有天然耐药性。另外,在敏感菌株内有时有少数细菌对某药有天然耐药性,当敏感菌因用某药而被抑制或消灭后,耐药菌即大量繁殖。
许多细菌、寄生虫和癌细胞都会产生耐药性,昆虫对某些杀虫剂如DDT和666等也可产生耐药性。耐药现象产生的快慢和耐药性所达到的程度,随药物不同而不同,也因病原体而异。
产生耐药性的机制 病原体对药物产生耐药性的机制可能有以下几种: ①产生了能破坏药物的酶,如耐青霉素-G的葡萄球菌体内产生的β-内酰胺酶,可以分解该抗生素,使之失活;对氨基甙类抗生素有耐药性的革兰阴性菌产生乙酰化酶、磷酸酰化酶或腺苷酸酰化酶,使抗生素失效。②微生物胞浆膜对药物的通透性改变,使药物不能进入细胞以发挥抗菌作用,如四环素可在敏感菌细胞内集聚,而不能进入耐药的菌株。③病原体体内的靶结构改变,使药物失去了作用点,如耐红霉素的细菌其核蛋白体上的蛋白50S亚单位发生了改变,红霉素不能再与之结合。④微生物连续多次与药物接触后,其本身的代谢途径出现了旁路,避开了药物所抑制的反应,如耐磺胺的菌株不再需要PABA(亦有证据说明耐磺胺的葡萄球菌所合成的PABA为敏感菌株所能合成者的70倍),所以磺胺不再生效。⑤有些耐药菌株的某些酶发生改变,但仍能执行代谢功能而不为药物所影响,如有些对磺胺敏感的菌株,其四氢叶酸合成酶与磺胺的亲和力比与PABA者大,而耐磺胺的菌株则相反。⑥病原体细胞的药物活化酶活性降低是另一产生耐药性的原因,如6-MP先被鸟嘌呤-次黄嘌呤磷酸核糖转移酶催化,转化为6-硫代肌苷酸(TIMP)及6-硫鸟苷酸才发挥抗代谢作用,而耐药细胞里这种转移酶的活性降低,这种现象是先在耐药性粪链球菌发现的。
疟原虫、病毒、肿瘤细胞等的耐药机制可能也是如此。例如已经发现耐MTX的瘤细胞使MTX不能再通过细胞膜进入细胞内,同时产生了一种改变形式的二氢叶酸还原酶,使MTX不能再与之结合;还有报告说是瘤细胞内的二氢叶酸还原酶浓度增加了。最近发现耐6-MP的小鼠腹水癌细胞和白血病病人的白细胞里鸟嘌呤-次黄嘌呤磷酸核糖转移酶的活性都降低了。被敏感疟原虫感染的红细胞浓集氯喹的能力很强,其所含氯喹的浓度一般约为血浆浓度的一百倍以上,而被耐氯喹疟原虫所感染的红细胞所含氯喹浓度,仅为敏感原虫所感染者的七分之一或稍多。这可能与药物通过疟原虫细胞膜的转运机制受损有关。近年来从耐乙胺嘧啶的疟原虫体中,发现了一种特殊的二氢叶酸还原酶,此酶与乙胺嘧啶的结合力比原来的酶明显下降,所以疟原虫体内这种酶的活性增高,就对乙胺嘧啶产生了耐药性。
病原体产生耐药性的机制可能不只上述几种,有的问题还不能圆满解释,有待深入研究。
耐药株的来源 自然界里存在的天然耐药的菌株,当敏感菌被药物抑制后,耐药菌就大量繁殖,这种现象称为治疗选择。如病人感染的金黄色葡萄球菌菌群中,原来仅有极少天然耐青霉素-G的菌株,但经过临床长期广泛使用青霉素-G后,敏感菌株被消灭了,耐药的菌株就趁机无限制地繁殖,以致后来的感染多是耐青霉素-G的菌株了。现在常遇到的是获得性耐药菌株,这种耐药菌可分为两型,一为链霉素型,其耐药性产生很快,有时只培养一次就已耐药,如有的金葡菌株,而且耐药性是永久性的;另外一种称为青霉素型,如淋球菌和肺炎球菌,须经多次与青霉素培养才产生耐药性,但这种耐药性一般是不稳定的,如不再与青霉素接触,耐药性就会逐渐消失。病原体对药物产生耐药性是经过遗传改变过程的,任何影响病原体遗传因素的机制都可能起作用,其中染色体基因突变是一常见因素。例如大肠杆菌与链霉素接触一定时间后,可使细菌的遗传因子(基因)发生突变,突变的结果使该菌株耐药。这一菌株的核蛋白体已与敏感株者不同,链霉素能与敏感菌株的核蛋白体结合,抑制该菌的蛋白质合成,从而发挥抗菌作用;但不能与耐药菌的核蛋白体结合,所以链霉素就失效。但是由耐药因子(R-因子)的传布而产生耐药菌株,在临床上意义更为重要。耐药因子是染色体以外的一种遗传颗粒,又称游离体或胞浆体或质粒。R-因子不但能遗传给子代,而且能通过噬菌体传给其他敏感菌株,使之产生耐药性,这种传布称为转导变异。在金黄色葡萄球菌不同菌株中传布对抗生素的耐药性方面,转导变异至为重要,有的噬菌体能携带合成青霉素酶的遗传密码胞浆体,有的则能传布耐红霉素、四环素或氯霉素的R-因子。R-因子还能通过细菌与细菌之间的接合而传布,使敏感菌获得对某药物或多种药物的耐药性,例如将对链霉素、磺胺、四环素和氯霉素有多重性耐药的痢疾杆菌或沙门菌与敏感的大肠杆菌混合培养,后者能获得痢疾杆菌和沙门菌的全部或部分的耐药性。这种耐药性还可以继续传给其他敏感细菌,故又称传染性耐药。现在临床上多重耐药菌株越来越多,严重影响多种抗菌药物的疗效,所以这种耐药性已成为临床上的一个大问题。
另一种引起耐药菌株的方式是转化,这种方式指当耐药菌溶解后释放出的DNA与敏感菌接触时可进入敏感菌的体内,将耐药性带给敏感菌,使敏感菌变为耐药菌。这种现象是因为耐药基因与敏感菌的同种基因重行组合,或耐药基因代替了敏感菌的一部分基因,而使敏感菌获得耐药性。在肺炎球菌、脑膜炎球菌、流感杆菌及枯草杆菌等细菌中都有转化现象。
病原体对某药物产生耐药性后,可能对其他药物也有耐药性,此现象称为交叉耐药。主要原因是这些药物的化学结构相似,都能与病原体的靶结构相作用,如新霉素与卡那霉素。有些类化疗药物的活性部分化学结构非常近似,如四环素类、链霉素和双氢链霉素,有完全的交叉耐药性。但微生物对两种化学结构不相似的药物也可能有交叉耐药性,如红霉素与林可霉素。
随着抗生素的广泛应用,细菌对抗生素的耐药性日渐增多,已成为流行病学和临床治疗上的严重问题。根据上海市1979～1981年的临床资料,细菌菌株对四环素的耐药率金葡菌为88%,肺炎球菌为47%,溶血性链球菌达93%,痢疾杆菌也达84%。近年来疟原虫对4-氨基喹啉类(特别是氯喹)耐药性传布很广,对于控制疟疾的流行是一严重威胁,目前耐氯喹的疟原虫株对青蒿素虽还敏感,但实验已证明,当疟原虫多次连续与递增浓度的青蒿素培养也可获得耐药原虫株,所以当连续大规模应用青蒿素后,青蒿素也可能逐渐失效。在肿瘤化疗中,多数现有抗癌药物在杀灭癌细胞的同时,对正常组织有一定毒性,从而限制了用量,影响了疗效,必须暂时停药,待正常组织恢复后,再继续用药。但此时癌细胞往往已对化疗药物产生了耐药性。可见采取什么措施以避免或减少耐药性的产生和传布极为重要。主要方法有严格掌握化疗药物的适应证,禁止滥用,严格消毒隔离制度,防止耐药株的交叉感染;合理使用药物,注意剂量和用药时间及时间间隔等;合理合并用药和轮换用药。另外,新作用机制和新化学结构类型化疗药物的寻找与灭活酶(如β-内酰胺酶)抑制剂的研究和使用都是很必要的。
许多细菌、寄生虫和癌细胞都会产生耐药性,昆虫对某些杀虫剂如DDT和666等也可产生耐药性。耐药现象产生的快慢和耐药性所达到的程度,随药物不同而不同,也因病原体而异。
产生耐药性的机制 病原体对药物产生耐药性的机制可能有以下几种: ①产生了能破坏药物的酶,如耐青霉素-G的葡萄球菌体内产生的β-内酰胺酶,可以分解该抗生素,使之失活;对氨基甙类抗生素有耐药性的革兰阴性菌产生乙酰化酶、磷酸酰化酶或腺苷酸酰化酶,使抗生素失效。②微生物胞浆膜对药物的通透性改变,使药物不能进入细胞以发挥抗菌作用,如四环素可在敏感菌细胞内集聚,而不能进入耐药的菌株。③病原体体内的靶结构改变,使药物失去了作用点,如耐红霉素的细菌其核蛋白体上的蛋白50S亚单位发生了改变,红霉素不能再与之结合。④微生物连续多次与药物接触后,其本身的代谢途径出现了旁路,避开了药物所抑制的反应,如耐磺胺的菌株不再需要PABA(亦有证据说明耐磺胺的葡萄球菌所合成的PABA为敏感菌株所能合成者的70倍),所以磺胺不再生效。⑤有些耐药菌株的某些酶发生改变,但仍能执行代谢功能而不为药物所影响,如有些对磺胺敏感的菌株,其四氢叶酸合成酶与磺胺的亲和力比与PABA者大,而耐磺胺的菌株则相反。⑥病原体细胞的药物活化酶活性降低是另一产生耐药性的原因,如6-MP先被鸟嘌呤-次黄嘌呤磷酸核糖转移酶催化,转化为6-硫代肌苷酸(TIMP)及6-硫鸟苷酸才发挥抗代谢作用,而耐药细胞里这种转移酶的活性降低,这种现象是先在耐药性粪链球菌发现的。
疟原虫、病毒、肿瘤细胞等的耐药机制可能也是如此。例如已经发现耐MTX的瘤细胞使MTX不能再通过细胞膜进入细胞内,同时产生了一种改变形式的二氢叶酸还原酶,使MTX不能再与之结合;还有报告说是瘤细胞内的二氢叶酸还原酶浓度增加了。最近发现耐6-MP的小鼠腹水癌细胞和白血病病人的白细胞里鸟嘌呤-次黄嘌呤磷酸核糖转移酶的活性都降低了。被敏感疟原虫感染的红细胞浓集氯喹的能力很强,其所含氯喹的浓度一般约为血浆浓度的一百倍以上,而被耐氯喹疟原虫所感染的红细胞所含氯喹浓度,仅为敏感原虫所感染者的七分之一或稍多。这可能与药物通过疟原虫细胞膜的转运机制受损有关。近年来从耐乙胺嘧啶的疟原虫体中,发现了一种特殊的二氢叶酸还原酶,此酶与乙胺嘧啶的结合力比原来的酶明显下降,所以疟原虫体内这种酶的活性增高,就对乙胺嘧啶产生了耐药性。
病原体产生耐药性的机制可能不只上述几种,有的问题还不能圆满解释,有待深入研究。
耐药株的来源 自然界里存在的天然耐药的菌株,当敏感菌被药物抑制后,耐药菌就大量繁殖,这种现象称为治疗选择。如病人感染的金黄色葡萄球菌菌群中,原来仅有极少天然耐青霉素-G的菌株,但经过临床长期广泛使用青霉素-G后,敏感菌株被消灭了,耐药的菌株就趁机无限制地繁殖,以致后来的感染多是耐青霉素-G的菌株了。现在常遇到的是获得性耐药菌株,这种耐药菌可分为两型,一为链霉素型,其耐药性产生很快,有时只培养一次就已耐药,如有的金葡菌株,而且耐药性是永久性的;另外一种称为青霉素型,如淋球菌和肺炎球菌,须经多次与青霉素培养才产生耐药性,但这种耐药性一般是不稳定的,如不再与青霉素接触,耐药性就会逐渐消失。病原体对药物产生耐药性是经过遗传改变过程的,任何影响病原体遗传因素的机制都可能起作用,其中染色体基因突变是一常见因素。例如大肠杆菌与链霉素接触一定时间后,可使细菌的遗传因子(基因)发生突变,突变的结果使该菌株耐药。这一菌株的核蛋白体已与敏感株者不同,链霉素能与敏感菌株的核蛋白体结合,抑制该菌的蛋白质合成,从而发挥抗菌作用;但不能与耐药菌的核蛋白体结合,所以链霉素就失效。但是由耐药因子(R-因子)的传布而产生耐药菌株,在临床上意义更为重要。耐药因子是染色体以外的一种遗传颗粒,又称游离体或胞浆体或质粒。R-因子不但能遗传给子代,而且能通过噬菌体传给其他敏感菌株,使之产生耐药性,这种传布称为转导变异。在金黄色葡萄球菌不同菌株中传布对抗生素的耐药性方面,转导变异至为重要,有的噬菌体能携带合成青霉素酶的遗传密码胞浆体,有的则能传布耐红霉素、四环素或氯霉素的R-因子。R-因子还能通过细菌与细菌之间的接合而传布,使敏感菌获得对某药物或多种药物的耐药性,例如将对链霉素、磺胺、四环素和氯霉素有多重性耐药的痢疾杆菌或沙门菌与敏感的大肠杆菌混合培养,后者能获得痢疾杆菌和沙门菌的全部或部分的耐药性。这种耐药性还可以继续传给其他敏感细菌,故又称传染性耐药。现在临床上多重耐药菌株越来越多,严重影响多种抗菌药物的疗效,所以这种耐药性已成为临床上的一个大问题。
另一种引起耐药菌株的方式是转化,这种方式指当耐药菌溶解后释放出的DNA与敏感菌接触时可进入敏感菌的体内,将耐药性带给敏感菌,使敏感菌变为耐药菌。这种现象是因为耐药基因与敏感菌的同种基因重行组合,或耐药基因代替了敏感菌的一部分基因,而使敏感菌获得耐药性。在肺炎球菌、脑膜炎球菌、流感杆菌及枯草杆菌等细菌中都有转化现象。
病原体对某药物产生耐药性后,可能对其他药物也有耐药性,此现象称为交叉耐药。主要原因是这些药物的化学结构相似,都能与病原体的靶结构相作用,如新霉素与卡那霉素。有些类化疗药物的活性部分化学结构非常近似,如四环素类、链霉素和双氢链霉素,有完全的交叉耐药性。但微生物对两种化学结构不相似的药物也可能有交叉耐药性,如红霉素与林可霉素。
随着抗生素的广泛应用,细菌对抗生素的耐药性日渐增多,已成为流行病学和临床治疗上的严重问题。根据上海市1979～1981年的临床资料,细菌菌株对四环素的耐药率金葡菌为88%,肺炎球菌为47%,溶血性链球菌达93%,痢疾杆菌也达84%。近年来疟原虫对4-氨基喹啉类(特别是氯喹)耐药性传布很广,对于控制疟疾的流行是一严重威胁,目前耐氯喹的疟原虫株对青蒿素虽还敏感,但实验已证明,当疟原虫多次连续与递增浓度的青蒿素培养也可获得耐药原虫株,所以当连续大规模应用青蒿素后,青蒿素也可能逐渐失效。在肿瘤化疗中,多数现有抗癌药物在杀灭癌细胞的同时,对正常组织有一定毒性,从而限制了用量,影响了疗效,必须暂时停药,待正常组织恢复后,再继续用药。但此时癌细胞往往已对化疗药物产生了耐药性。可见采取什么措施以避免或减少耐药性的产生和传布极为重要。主要方法有严格掌握化疗药物的适应证,禁止滥用,严格消毒隔离制度,防止耐药株的交叉感染;合理使用药物,注意剂量和用药时间及时间间隔等;合理合并用药和轮换用药。另外,新作用机制和新化学结构类型化疗药物的寻找与灭活酶(如β-内酰胺酶)抑制剂的研究和使用都是很必要的。