四、关于化学中药研究的基本内容、原则与方法问题

2022-05-13 食功效-化学中药 https://www.shigongxiao.com

  四、关于化学中药研究的基本内容、原则与方法问题 : 要使化学药物成为化学中药,必须具备两个条件: 一是理论上必须赋予中药 特性的表述; 二是实践上必须能够按照中医辨证论治的原则广泛用于临床。因 此,在开展化学中药研究时,必须首先明确研究的主要内容,遵循基本的原则和 运用科学有效的研究方法,才能实现预期的目标。
1.基本内容 开展化学中药研究,应当把研究的重点放在以下4个方面: 功效主治、性味归经、配伍规律、使用宜忌。
所有药物研究的最基本、最关键的问题就是该类该种药物的主要作用,包括 有何药效,适合用于治疗哪些疾病。对于化学药物来说,在其原来的范畴里,其 所具有的药理作用是明确的,其适应证一般来说也是明确的。但对于中医范畴来 说,则完全是一个新的话题,必须加以深入的研究。例如青霉素,西医用来治疗 敏感菌 (革兰氏阳性细菌及某些革兰阴性菌) 引起的感染性疾病,如肺炎、支气 管炎、脑膜炎、心内膜炎、腹膜炎、脓肿、败血症、蜂窝组织炎、乳腺炎、淋 病、白喉及中耳炎等,而对中医来说,它的功效作用是什么,适应的病证是什 么?我们应当从中医病因学、症候学及治疗学等角度来分析其主要功效作用与次 要功效作用,主治病症与兼治病症,并用中医的术语来表达,才能指导临床应 用。
中药的性味归经是阐述中药药物作用及其特性的理论,中药、草药、天然药 物,这三者的基本区别之一,就是前者历经漫长的医疗实践应用,其药物作用性 质 (寒热补泻)、作用特点 (升清降浊)、作用靶向 (特异性、归经) 等已被广 泛认识并经中医学家进行聚类分析,归纳总结,升华为具有普遍指导意义的表征 性理论,即药性理论,包括寒热温凉平、升降浮沉、脏腑经络、归属引领等。性 味归经是临床辨证用药的基础,是中医实施个性化治疗的关键,也是提高临床疗 效的基本保障。所谓辨证施治、药证相符、药已中的等等,都离不开性味归经理 论。而后两者,则主要是依靠民间的经验或依据现代药理研究的结果来应用,与 中医辨证施治关系不大,其治疗效果也难以保证。化学中药是为中医辨证施治所 用的,若要使中医师在临床中能够 “疗寒以热,疗热以寒”,辨证地使用化学中 药,最基本的一点,就是要明确哪些化学药物属 “寒”,哪些化学药物属 “热”, 哪些化学药物归 “肝经”,哪些化学药物归 “肾经” 等。
开展化学中药研究,一个重要的、不可忽略的问题,就是化学中药的使用宜 忌。医者,病人性命之所系者也。药物之应用,最基本的原则是安全有效,安全 是第一位的,尤其是在法制社会里,不仅医源性疾病应当尽可能地避免,而且要 谨防用药不当引起的医疗事故。中医历来认为 “是药三分毒”,《神农本草经》、 《素问·五常政大论》 早有明示: “大毒治病十去其六,常毒治病十去其七,小 毒治病十去其八,无毒治病十去其九。” 而后,中医又制定了 “十八反”、“十九 畏”、“妊娠禁忌” 等。这些中药应用的宜忌原则,为中医师合理用药,避免中 药应用中不良反应的出现起到了很好的指导和警醒作用。当然,一段时间以来, 一些商人受商业利益的驱动,片面夸大中药的疗效,掩饰中药的毒副作用,使人 们在应用中药,尤其是应用中药养生保健时陷入误区,出现了一些完全可以避免 的不良现象。当前,中药的毒副作用越来越受到人们的关注,人们应用中药更加 理性,更加合理。现代药理学对化学药物的毒副作用、应用宜忌,大部分研究得 相对深入而明确了,一般来说,作为化学中药来应用时,基本上要遵循不要违背 其标明的宜忌原则,我们所要做的,就是将这些宜忌原则用中医药的术语表达出 来。
中药复方是中医临床用药的基本形式和特色。中医学在长期的发展过程中, 对中药各种药物在复方中的作用地位、中药复合应用的配方规律有极为深刻、全 面的认识,总结出一整套增效、减毒的理论方法,如中药的七情和合、组方原则 中的君臣佐使等。化学药物中也有联合用药、增效减毒等,但比之中药,理论上 远没有中药在这些方面成熟,实践上远没有中药应用广泛。因此,我们开展化学 中药研究,应在弄清其基本功效作用、性味归结和使用宜忌等基本问题后,对药 物相互间的增效减毒作用加以中药范畴的配伍规律研究。
2.基本原则 系统地开展化学药物中药特性的研究,这是一项全新的开拓 性的探索。要使这一具有划时代意义的研究真正收到实效,真正实现研究的目 的,最终使化学药物成为中药大家族中的一个重要成员,就必须在指导思想上把 握一些关键的涉及方向的问题。我们认为,以下基本原则是必须要坚持的:
(1) 开展化学中药研究,必须遵循中医传统认知规律,突出中医理论。思维 的特色、中医理论的形成,大体经历以下的过程: 临症-问惑-求经与比类-感 悟思辨取象-建立新说新论-临症验证。现代生物学、现代药理学、现代医学等 现代科学与中医药学的一个根本区别,就是理论思维的不同,前者主要是还原分 析的思维方法,后者则主要是思辨抽象的思维方法。思维方法的不同,可能是化 学中药研究的一大障碍。化学药物是按现代分析还原方法研究而得来的结果,几 十年甚至上百年来,中国人 (包括中医师和西医师) 应用化学药物所形成的思维 定式必然会自觉或不自觉地对化学中药研究产生某种抵触,或者是看不惯,或者 是觉得不可思议,甚至觉得十分荒谬。比如说青霉素,只能是抗生素,其药理作 用只能是抑制或杀灭对其敏感的革兰氏阳性细菌或部分革兰氏阴性细菌,主要用 于治疗这些细菌感染所引起的疾病,若要说其是清热药,具有清热解毒等功效, 可用于阳热毒证,那就会令人倍感陌生,难以接受。要使这种表述中医能接受, 西医不反对,那就要求我们坚持不懈地宣传我们的主张,唤起中国人对振兴国粹 的自信心和责任感; 要求我们在进行化学药物中药特性研究时,必须遵循中医传 统的认知规律,以中医整体的宏观的理论思维方法,通过取类比象,从观察一般 病症表现 (现象),到综合归纳出基本规律,再到上升为理论,最后达到赋予所 研究的化学药物中医特性的目的。
(2) 开展化学中药研究必须以临床疗效为依据,突出研究结果的实用性。中 医的理论来源于临床,中医的生命力在于临床。开展化学中药研究是一项学术探 索,但绝不是为学问而学问,为学术而学术,而是为了指导中医临床应用。因 此,必须以临床疗效为出发点和归宿点。我们可以通过文献研究的方法,归纳出 一些化学药物的中药属性,但必须经得起临床的检验,符合临床实际的,就可以 予以肯定,给予认可; 凡是经不起临床应用检验的,就会遭遇淘汰。
(3) 开展化学中药研究必须遵循化学药物的应用原则,确保化学中药应用的 安全性。中药,无论是植物中药、动物中药、矿物中药,都有其应用原则,古代 医家在这方面制定了很多的用药法则,如以热疗寒、以寒疗热; 勿使虚虚实实; 虚则补之,实则泻之,在上越之,在下导之; ……再如以上提到的十八反、十九 畏、妊娠禁忌等,都是古代医家经过反复实践、摸索,总结出来的保证疗效、避 免药害应遵循的原则。化学药物在这些方面已经研究得相对深入、相对明确了, 我们对其进行中药特性研究时,尤其是对其适应证、禁忌证的中医表述,要高度 注意化学药物原来标明的毒副作用及应用禁忌,能够用中医术语表达尽可能用中 医术语来表达,但对那些不能用中医术语表达的,则不可牵强而非要用中医术语 来表达,以免产生歧义导致药害的发生。比如,青霉素可引起药物过敏而致休克 甚至死亡,一来对这一药物的这种不良反应已被广泛认识,二来在中医术语中, 没有很对应的很适当的词语来表达这个概念和现象,我们就不必另外制造新的术 语来表述这一应用禁忌,以确保化学中药的应用安全。
(4) 开展化学中药研究,必须坚持宏观与微观相结合,辨证与辨病相结合, 力求全面把握化学中药的特性。宏观与微观是一组相对的概念,中医讲宏观也讲 微观。中医所讲的宏观,大至宇宙、天地自然; 中至人间、社会; 小至人体、四 肢百骸、五脏六腑。中医所讲的微观,细微之至如症候脉息、水谷精微。现代医 学的宏观也包括有自然环境等,其微观可以是肉眼看不到,但经过物理或化学的 手段可以观察到,如细菌、病毒、细胞膜、蛋白通道、分子粒子等。中医学与现 代医学是两个不同的认知体系,着眼点不同,宏观与微观的结合方式与程度也不 同。就健康与疾病之关系来说,中医学与现代医学都有同样的认识,都会关注外 部条件对人的影响,中医学主要表现在 “治未病” 的医学思想上,现代医学则主 要表现在预防医学的思想上; 而就临床上的具体病例而言,在宏观与微观的结合 上,中医学恐怕要比现代医学做得更好。例如,中医师会根据节令的不同对一个 湿阻的病人使用清暑化湿的方药,而对秋天干咳无痰的病人使用养阴润燥的方药 来治疗。我们现在要研究的化学药物 (不包括将来根据中医需要而制造的),是 根据现代医学的理论与需要应用的,主要针对致病因子与组织病理改变而设; 中 药则主要针对抽象的病邪和机体整体状态的改变而设。现代科技的发展,给现代 医学添上了飞速发展的翅膀,中医学的发展也要搭乘现代科技的时代飞船,使之 得到更好更快的发展,一个很重要的方法,就是我们应该借用现代科技物理的、 化学的辅助诊断手段,来当作中医问、闻、望、切四诊的延伸。例如,检眼镜可 以帮助我们望 (观察) 到暴盲 (中心性浆液性视网膜炎) 病人眼底水湿渗渍的 现象; 尿蛋白检验可以帮助我们了解“肾藏精” 的情况,从而使我们对能改善眼 底渗出的化学药物得到一个“明目” 的中医功效作用的判断,而对能治疗蛋白尿 (或尿中有蛋白) 的化学药物得出一个“益肾固摄” 的中医功效作用的判断。只 有这样,我们对化学药物中药特性的认识才能做相当更全面、更准确。
3.基本方法 近二十年来,在讨论 “西药中用” 时,不少学者就其研究方 法发表了许多很有见地的文章,提出了不少可供开展化学中药研究参考的方法, 比如岳凤先最早提出: 通过表现特性的考察研究; 通过文献研究,归纳西药的中 药特性和功效; 创立适合研究中药特性和功效的实验动物模型和指标来进行研 究; 重点选择一些西药和对更多西药相结合而开展研究工作等。其后,有人主张 引入模糊数学的方法、循证医学的方法等。他们这些有益的思考和设想,无疑为 化学药物的中药特性研究开拓了思路。我们在编著这部《化学中药》 时,也对这 个问题进行了多次深入的讨论,根据中医药的认知方法及在当前的科学背景下, 我们认为开展化学中药的研究,最主要的是以下3种方法:
(1) 病案信息分析法。这是前期基础的研究,目的是为临床对比试验提供线 索和方向。这里包括两个方面,其一是对大量来源于医学期刊的文献资料进行分 析,寻找化学药物的中药特性和中医应用规律。由于现代化学药物已进行了大量 的药理学和临床学研究,并通过临床应用,对其功能、适应证、毒性、副反应、 禁忌证等均积累了大量资料,根据中医药学的理论对其进行回归分析,可以归纳 出与相当多化学药物的中药特性和用中医药术语所能表达的功效。有人曾统计 1985年1月~1991年6月的中西医结合杂志、中医杂志、上海中医药杂志及新 中医等4种杂志中,关于中药配合化疗和放射治疗恶性肿瘤的文献29篇,并采 用非参数的Ridit统计分析方法对化疗和放疗所用中药的药性进行对比分析,来 推断抗癌西药的中医药特性。其二是对大量存在各级医院的病案进行中医病证与 化学药物中药特性的相关性分析,当然,这当中可以应用现代信息处理的方法来 进行,如数据挖掘、系统聚类、数理统计、数学模型等。为了保证分析结果的可 靠性,提取的病案应当是县级以上,最好是省市级医院的中级职称以上中医师及 中西医结合医师所书写或批阅过的住院病历,分析的重点主要是四诊资料、理法 方药资料、疗效转归资料与化学药物应用的关联性和差异性,综合归纳出化学药 物的中药特性和主要功效,为进一步进行临床研究提供文献研究的依据。
(2) 临床对比试验法。这是开展化学药物的中药特性研究的核心和重点,是 最重要、最关键的研究方法。中医学来源于临床又回归于临床,一切以临床疗效 为出发点和归宿点。因此,开展中医药科学研究,无论文章写得多美妙,道理论 述得多精深,若脱离临床或经不起临床检验,就只能是一场于事无补的空谈而 已。这也是众多学者在讨论“西药中用” 研究方法时,临床研究方法得到普遍认 同,其理由是不言而喻的。我们考察中医药学认知植物、动物、矿物的中药基本 内容(中药药性和功效主治) 的研究方法,就是临症观察,即使是感悟思辨推 理,也是根植于临症实践的理论升华。如对风寒型咳嗽有治疗功效的药物,因辛 能散邪,温可祛寒,故其性味当为辛温; 又因肺主气而司呼吸,肺失清肃,则气 逆于上而发为咳嗽,故可治咳嗽之药,其归经应归为 “肺经”; 对血瘀证有治疗 功效的药物,其药效则为活血化瘀,其归经可记为 “归心经”。如此类比,举一 反三,药物的中药特性及其他方面的基本内容尽在把握之中。这种传统的中医药 认知方法,也可以用于化学药物的最初步的研究和临床试验后的综合分析研究。 这里我们以青霉素为例对此作一说明。青霉素是大半个世纪以来用于治疗革兰阳 性球菌所致疾病的抗生素中最常用的一种,其所治疗的疾病有肺炎双球菌性肺 炎、皮肤疖肿、鼻窦炎等,常见有发热、咳嗽、咯黄痰、口渴、小便短赤、大便 秘结、舌苔黄、脉数等症状,如为疮疖痈肿之类,则患处可见焮热肿痛,不可切 按。应用中医脏腑经络理论和中药寒热温凉四气、归经等理论分析,其所治病位 在肺,病性属实属热,又因青霉素所治疮疖痈肿,根据《素问·至真要大论》 病 机19条所说: “诸痛痒疮,皆属于心。” 由此,我们可以归纳推论出青霉素性寒、 味苦; 归肺、心经; 具有清热泻火、凉血解毒的功效等中药特性。另外,我们从 青霉素对其他微生物,如革兰氏阴性杆菌、病毒、支原体、衣原体等引起的疾 病,如革兰氏阴性杆菌引起的肠道炎症、泌尿系统的感染等疾病,症状属寒证, 或虽同属热证,但非肺、心经所属,则治疗效果不好,可以作为反证来加深对青 霉素药性和功效的理解。
有人对痢特灵 (呋喃唑酮) 的中药特性进行了如此的分析。痢特灵在化学药 物中属抗菌消炎药,以治疗肠道感染性疾病为主,但肠道感染性疾病有急、慢性 之分,以中医药理论来分析,急性肠道感染性疾病属于湿热之证,应以苦寒燥湿 的药物治疗,而痢特灵对此病证有效,因而其具有苦寒之性味,具有清热燥湿之 功效,归大肠经。慢性肠道感染疾病为 “久病”,中医药学认为,久病则虚,虚 而夹寒,虚寒证是不宜用苦寒药治疗的,这就是为何临床上用痢特灵对慢性肠道 感染疾病疗效差的最好解释。显然,这种分析用于指导临床应用化学药物无疑是 有实用价值的。
对于临床研究而言,上述方法略欠严谨。有人曾提出过一种临床研究方案, 即在临床上对同一病例,按两套医学系统体系进行分析,采用一套医学系统进行 治疗,再按不同的医学体系进行交叉总结归纳,如先进行中医辨证,立法处方, 但不予治疗,而按现代医学的规范进行诊断与治疗,然后根据应用化学药物后的 疗效情况,做进一步分析归纳,总结所用的化学药物相应的中药特性和功效。诚 然,这样的研究方法也不失为一种选择。但我们所主张的是,应当在进行化学药 物中药特性的临床研究中,广泛应用循证医学的研究方法、新药药效评价的临床 药理研究的要求与方法,按照多中心、大样本、随机双盲、平行对照等方法设计 前瞻性的研究方案,在全国或在大区域内组织实施,以避免临床医生在个例研究 中因主观倾向影响研究的结果,以求得到客观的、高度可信的研究结果,最终形 成对常用化学药物中药药性的描述,这种描述应该是足以指导临床应用的。要使 化学药物真正成为化学中药,这是必须要做的研究。
(3) 药物实体辨识法。这是一种辅助性的研究,目的是获取化学药物的感官 特征,如质地、轻重、形状、颜色、气味等,通过对化学药物实体的视觉观察, 味觉尝试、嗅觉分辨、触觉感知等,可以得出有助于丰富化学药物中药特性的信 息。如对维生素B2的实体辨识,我们可以得到色黄、味苦的表征,黄为脾土之 色,味苦可以清泻,再联系其可以治疗脾失运化、水湿浸渍之脚气病,则可得出 其性平味苦、归脾胃经等药性认识。事实上,这也是传统中医认识药性的基本方 法,有人为了验证中药所记述的 “味” 与其实物 “味” 的相符性,特地对近300 种常用中药进行口尝,结果其 “味” 与文献记载相一致的占78.6%。说明采用 药物实体辨识法辅助研究化学中药的中药特性是有依据的、可行的。当然,在中 药所记载的 “味” 中,除了口尝味外,尚有一部分是 “功能味”,即根据中药药 性的 “五味” 理论,对一部分中药的功效与味的关系进行逻辑推导而来,如一些 中药实体没有辛辣味,但具有很好的解表作用,根据 “辛” 能散邪的理论,古人 便赋予这种中药一个 “功能味”,以便更好地解释该中药的药效。我们在编著 《化学中药》 时,也部分采用了这种方法。
这里需要说明的一点是,为何我们不将动物实验作为化学药物中药特性研究 的主要方法来讨论?其实,我们非常清楚,利用动物模型进行实验研究,具有研 究条件可控、指标客观、重现性好等很多的优点,化学药物临床前的研究都是在 实验室用实验方法来完成的。因此,我们并不反对利用实验动物模型来研究化学 药物的中药特性,但是目前尚极少有与中医临床证候对应的模型和合适的观察指 标,仅有的一些中医证候,其动物模型尚处于探索阶段,还不能广泛、有效地应 用。例如,以大剂量可的松所致小鼠的肾阳虚模型和17-羟皮质类固醇的指标, 虽然可以在一定程度和范围模拟中医药学 “证” 病理阶段的病理情况,但尚属有 待完善的模型和指标,再说动物与人存在着天然的种属差异,现在所借用来研究 中药药效的病理模型很难反映中医病证的整体状态,“耗子点头人不点头,不算 数”,以这类动物模型做实验获得的结果,不能很好地说明中医药的问题,有的 甚至相去甚远,故在此不列为主要方法来叙述。当然,我们应当也需要做积极的 探索,努力建立起符合中医药研究内在规律的实验动物模型,为进行包括化学中 药在内的中医药的深入研究,提供更先进的方法和模式。